Full resolution (JPEG) - On this page / på denna sida - H. 32. 10 augusti 1946 - Paludrin — ett nytt antimalariamedel, av E Askelöf
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
Below is the raw OCR text
from the above scanned image.
Do you see an error? Proofread the page now!
Här nedan syns maskintolkade texten från faksimilbilden ovan.
Ser du något fel? Korrekturläs sidan nu!
This page has never been proofread. / Denna sida har aldrig korrekturlästs.
768
TEKNISK TIDSKRIFT
Av de hittills brukade malariamedlen verkar kininet
huvudsakligen på schizonterna, medan plasmochin dödar
gameterna men ej schizonterna. Av denna anledning
kombinerade man dessa medel under namnet kinoplasmin.
Atebrin däremot verkar huvudsakligen på schizonterna och
snabbare än kinin. Atebrin bör därför användas i
kombination med plasmochin. Intet av dessa medel ger
emellertid någon verklig profylax vid malaria, dvs. de kan ej
förhindra malariainfektionen utan verkar endast vid ett
senare utvecklingsstadium av sjukdomen, antingen för att
kontrollera eller undertrycka de kliniska symtomen och
i vissa fall böta dem.
Som numera är vanligt inom modern farmacevtisk kemi
är även arbetena på utexperimenterandet av paludrin ett
"teamwork". De kemiska arbetena är utförda vid ICI:s
laboratorier av Rose och Curd och de biologiska av Davey.
De kliniska prövningarna är utförda vid Liverpool School
of Tropical Medicine av Adams och Davey samt Macgraith.
Arbetena började mitt under kriget 1943 och de första
kemiska resultaten framlades vid ett möte den 7 februari
1946 i Chemical Society i London.
Av flera olika skäl valde man att studera derivat av
pyri-midin, vilken kärna förut ej kommit till användning för
syntes av kemoterapeutiska substanser utom för
sulfa-pyrimidin, vilken substans angivits ha viss effekt som
malariamedel. Pyrimidinkärnan är dessutom en viktig
integrerande faktor i många biologiska system och genom
dessa förhållanden väntade man sig att kunna få fram
substanser med en effekt analog med sulfapreparatens och
förmåga att ingripa i malariaparasiternas livsprocesser.
Man utgick från de antaganden, som gjorts av ryska och
tyska kemister, att antimalariaeffekten hos atebrin
respektive plasmochin skulle bero på att molekylerna dels
innehöll en konduktofor grupp som betingade
resorberbar-heten i mag-tarmkanalen, dels innehöll en toxofor eller
parasiticid grupp — akridin- respektive kinolinkärnan —
samt att atebrinets större effekt skulle tillskrivas en viss
tautomerimöjlighet i molekylen (Schönhöfer).
Konduktofor grupp
CHa
CH (CH2)8 N (C2H5)2
|
NH
ch3
CH (CH2)3 N (C2H5>
NH
OCH3
CHsO
H
Atebrin (Mepacrin) Plasmochin
Toxofor grupp
I)e engelska forskarna utgick nu ifrån, att om man i
pyrimidinkärnan substituerar en likartad
dialkylaminoal-kylaminogrupp erhåller man ett analogt tautomerisystem
och för att få en molekylvikt som mera anslöt sig till
atebrinets, kopplade man dessutom på en klor- eller
me-toxisubstituerad bensol- eller anilinkärna. Av dessa
föreningar visade sig den bensolsubstituerade vara overksam
mot fågelmalaria, medan den anilinsubstituerade var aktiv
och fick numret 2666. Den representerades av följande
formel
ch3
H
rOn«Q
2666 NH (CH2)2 N (C2H5)2
R = Cl eller OCH3
Föreningen 2666 visade sig emellertid vid försök på män-
niska ge biverkningar, varför andra vägar måste sökas för
att få fram en substans med större terapeutisk effekt men
med mindre giftighet.
Över en ny försöksserie, som resulterade i en overksam
substans, kom man fram till 3349, i vilken man inkopplat
guanidingruppen i stället för NH-gruppen i föreningen
2666 och erhöll följande förening
CH3
Cl—<
>—NH • C • NH
NH
3349
NH (CH2)2 N (C2Hä)2
Denna innebar ett väsentligt framsteg i det den visade
sig vara den första substansen i den nya serien, som hade
effekt mot människomalaria. Dock ger den biverkningar
som atebrin i form av illamående, kräkningar etc.
För att ytterligare undersöka vilken inverkan en variation
av molekylens struktur hade på antimalariaeffekten
syntetiserades några föreningar, baserade på 2666, där man
varierade dialkylaminoalkvlaminogruppens ställning i
förhållande till de kärnbundna kväveatomerna. Genom att
undersöka antimalariaeffekten i förhållande till de olika
tauto-merimöjligheterna kom man slutligen fram till att
pyri-midinringens närvaro icke var nödvändig för effekten och
genom detta teoretiska resonemang ansåg man, att man
kunde utesluta kolatomerna 5 och 6 i pyrimidinringen,
varvid man kom fram till följande ringskelett
NH(CH2)2N(C2H5)2
c
Cl
\/\
NH
/
S ■/
N
Härav drog man den slutsatsen, att biguanidsystemet
— NHCNHCNH —
II II
NH NH
var av betydelse för aktiviteten.
På grund av denna konklusion framställdes en ny
förening av typen 3349 men med guanidingruppen utbytt mot
biguanidingruppen, men denna förening visade sig dock
inaktiv. Då den därjämte visade hög basicitet, uteslöt man
dialkylaminogruppen under samtidig variation av
ändalkyl-radikalerna och kom då fram till den första substansen av
biguanidtypen 4430
CH3
Cl—/ N—NHCNHCN’
—II I! \
NH NH C3Hi ß
4430
vilken visade sig vara aktiv mot människomalaria, och
över denna nådde man slutligen
N1-(p-klorfenyl)-N5-isopro-pylbiguanid eller paludrin.
Av de här skisserade undersökningarna framgår vilket
mödosamt arbete kemisterna i regel har för att komma
fram till effektiva terapeutiska preparat och det anförda
kan också tjäna som exempel på, hur svårt det kan vara,
att dra några slutsatser rörande förhållandet mellan
kemisk konfiguration och terapeutisk aktivitet på grund av
naturens nyckfullhet.
Vid laboratorieprov visade sig paludrin vara överlägset
alla de hittills framställda föreningarna i fråga om
anti-malariaeffekt och ägde även förmågan att verka
profylak-tiskt vid malaria. Med hänsyn till att framställningen är
relativt enkel, torde framställningskostnaderna bli låga och
säkerligen lägre än för atebrin. Föreningen kan framstäl-
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
