Full resolution (JPEG) - On this page / på denna sida - H. 32. 10 september 1949 - Penicillinernas struktur och kemiska egenskaper, av T Ekstrand
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
Below is the raw OCR text
from the above scanned image.
Do you see an error? Proofread the page now!
Här nedan syns maskintolkade texten från faksimilbilden ovan.
Ser du något fel? Korrekturläs sidan nu!
This page has never been proofread. / Denna sida har aldrig korrekturlästs.
10 september 1949
609
Penicillinernas struktur
och kemiska egenskaper
615.779.75
För den organisk-kemiske struklurforskaren är det
vanligtvis nödvändigt att arbeta med ytterst små
substansmängder, tör det mesta erhållna efter synnerligen
mödosamma isoleringsarbeten. Sålunda måste Kögl extrahera
300 kg flugsvamp för att erhålla 0,8 g muscarufin; när han
senare intresserade sig för biotinets struktur måste
arbetena avbrytas på grund av äggbrist i Holland!
De penicillinkvantiteter, som från början fanns
tillgängliga för kemiska undersökningar, var utomordentligt små,
och man hade ingen garanti för preparatens renhet men
däremot tråkiga erfarenheter beträffande deras instabilitet.
Trots detta dåliga utgångsläge torde penicillin (se Tekn. T.
1947 s. 25) ha blivit föremål för mer intensiva
undersökningar än någon annan organisk förening. Till skillnad
från sulfonamiderna, vars bearbetning ur kemisk synpunkt
icke givit något principiellt nytt, har penicillinundersök
ningarna öppnat belt nya områden inom den heterocykliska
organiska kemin. Paradoxalt nog var det just penicillins
instabilitet, påtalad av Fleming redan 1929, som föranledde
Chain och Florey att elva år senare uppta sina kemiska
undersökningar i den förhoppningen, att studiet av ett
ämne med så ovanliga egenskaper skulle leda till
intressanta biokemiska upptäckter, en förhoppning, som
sannerligen inte grusades.
Redan tidigt visades, att penicillin icke är någon enhetlig
substans, utan alt det existerar ett antal penicilliner med
olika sammansättning men med mycket likartade kemiska
och biologiska egenskaper. Olyckligtvis utfördes de
grundläggande undersökningarna i England och USA icke på
samma sorts penicillin, vilket givetvis försvårade
samordnandet av resultaten.
Penicillinmolekylen sönderdelas under upptagande av två
mol vatten i tre fundamentala komponenter, av vilka de
båda viktigaste är en merkaptoaminosyra,
jS-merkapto-valin, penicillamin, som är gemensam för alla penicilliner,
samt en acylerad aminoacetaldehyd, penilloaldehyd, vars
acylgrupp är olika i olika penicilliner. Den tredje
komponenten är koldioxid.
Penicillamin
Denna förening var den första
penicillinsönderdelnings-produkt, som erhölls i kristalliserad form. Dess
summaformel var C5Hu02NS, och genom elektrometrisk titrering
fastställdes förekomsten av en karboxylgrupp.
Merkapto-och æ-aminogrupper kunde även påvisas. Med aceton
erhölls ett derivat med sammansättningen C8H1502NS utan
fria merkapto- och aminogrupper. Detta derivat kunde
hydrolyseras med syror under återbildning av penicillamin
och aceton, vilket gjorde sannolikt, att de nämnda
grupperna satt vid två angränsande kolatomer och att en
tia-zolidin erhölls vid kondensationen med aceton
Vid oxidation med bromvatten erhölls en aminosyra med
Sammandrag av uppsats av E Chain i Endeavour 1948 s. 83, 152.
sammansättningen Q-H^GLNS, vilken är den sulfonsyra,
som svarar mot merkaptosyran penicillamin. På grund av
dessa resultat var följande två formler tänkbara
CHa v
CHa CHs -CH —CH COOH > C — CH • COOH
I I (1) CHa/ [ 1 (2)
SH NH2 SH NH2
Av dem ansågs (2) vara den rätta, eftersom man vid
bestämning av C-metyl erhöll endast en grupp per molekyl.
Att formel (2) var korrekt bevisades sedan genom syntes.
Härvid erhölls givetvis en optiskt inaktiv förening, vars
formylderivat emellertid kunde uppdelas i d- och 1-form
med hjälp av brucinsaltet. Den naturliga penicillaminen
hör till d-serien och är således ytterligare ett exempel på
en aminosyra med "onaturlig" konfiguration. Penicillamin
är en ny aminosyra, som hittills icke påträffats i något
annat biologiskt material.
Penilloaldehy derna
Under det att penicillamin är en gemensam komponent i
alla penicilliner, ger de olika penicillinvarianterna vid
nedbrytning upphov till olika penilloaldehyder. De kan
isoleras som 2,4-dinitrofenylhydrazoner efter hydrolys av
penicillinerna med utspädda syror och utfällning av
penicillaminen med merkuriklorid. Den första rena
penilloalde-hyden isolerades från a2-pentenylpenicillin. Dess
bruttoformel var C8H1302N, och efter oxidation med silveroxid
erhölls en syra med formeln C8H1303N. Efter hydrolys av
denna syra kunde större delen av kvävet påvisas som
oc-aminokväve; syran innehöll således en peptidbindning.
Under tiden hade de amerikanska penicillinforskarna
visat, att formeln för del penicillin, som de arbetade med,
var CMH1804N2S. Även detta penicillin gav vid hydrolys
penicillamin. Ur hydrolysaten kunde fenylättiksyra
isoleras; i de engelska penicillinhydrolysaten kunde denna
välkända förening icke påvisas. Detta faktum gav det slutliga
beviset för att de engelska och amerikanska forskarna
arbetade med olika penicilliner. Med hänsyn till formeln
för det amerikanska penicillinet kunde man anta, att
det skulle ge en penilloaldehyd med sammansättningen
C,„IIJI0.,N samt efter oxidation syran C10II.n03N. Då denna
syra innehöll fenylättiksyra och en peptidbindning kunde
den endast vara fenylacetylglycm och den motsvarande
penilloaldehyden fenylacetylaminoacetaldehyd. I analogi
härmed måste den engelska penilloaldehyden vara en
hexenoylaminoacetaldehyd. Riktigheten av detta
resonemang visades dels genom nedbrytning av motsvarande
syra, varvid glycin kunde isoleras, dels genom hydrolys
av katalytiskt hjTdrerad penilloaldehyd, varvid kapronsyra
erhöils. Dubbelbindningen lokaliserades till ß—j»-ställning;
vid permanganatoxidation erhölls nämligen propional. Den
engelska penilloaldehyden var således
ß—y-hexenoylamino-acetaldehyd. Denna struktur fastställdes sedan genom
syntes av motsvarande acetal, som gav en
2,4-dinitrofenyl-hydrazon, identisk med den, som erhållits ur det engelska
penicillinet. En analog syntes genomfördes även för den
amerikanska penilloaldehyden. Senare isolerades även
andra penilloaldehyder från naturliga penicilliner.
Penicilloaten och deras struktur
Vid alkalisk inaktivering av penicillin erhölls salter,
peni-cilloat, av en syra, penicilloinsyra. De sönderdelades av
merkuriklorid i penicillamin, penilloaldehyder och
koldioxid, innehöll varken merkapto- eller aminogrupper i fri
form och gav ingen fällning med 2,4-dinitrofenylhydrazin
före sönderdelningen med merkuriklorid. Det kunde därför
antas, att penicilloinsyran var ett tiazolidinderivat, bildat
genom kondensation av penicillamin och penilloaldehyd
(jämför penicillamin och aceton). Att tiazolidiner
sönderdelas av merkuriklorid var känt sedan länge. Det var
sannolikt, att den karboxylgrupp, som vid sönderdelningen
gav koldioxid, satt i /S-ställning till penilloaldehydens
kar-bonylgrupp. Penicilloinsyran borde då ha följande struktur
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>