Full resolution (JPEG) - On this page / på denna sida - H. 32. 10 september 1949 - Penicillinernas struktur och kemiska egenskaper, av T Ekstrand
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
Below is the raw OCR text
from the above scanned image.
Do you see an error? Proofread the page now!
Här nedan syns maskintolkade texten från faksimilbilden ovan.
Ser du något fel? Korrekturläs sidan nu!
This page has never been proofread. / Denna sida har aldrig korrekturlästs.
610
TEKNISK TIDSKRIFT
ch3
ch3
\ C —CH-COOH
X I I
S NH
\/
CH
I
CH•COOH
NH•CO•R
CH3 \
>C —CH • COOH
ch3/ i i
S NH
\/
CH
I
CH —CO
■ O
(3)
CHa \
CHS /
>C — CH - COOH
I I
S N
\/\
CH CO (4)
CH
I
NH•CO•R
där R varierar, beroende på vilket penicillin, som använts
som utgångsmaterial. Att denna struktur verkligen var
riktig bevisades på olika sätt genom nedbrytningsförsök.
Ett flertal olika penicilloinsyror liar sedan syntetiserats
genom att kondensera penicillamin med motsvarande
aldehyder.
Om primära alkoholer får inverka på peniciUiner, bildas
estrar av penicilloinsyra. Denna reaktion katalyseras av
metalljoner, speciellt koppar, zink och tenn. Genom tillsats
av dimerkaptopropanol kan emellertid reaktionen av lätt
-förstådda skäl avsevärt fördröjas; vid närvaro av detta
ämne är en lösning av penicillin i en primär alkohol stabil
i åtminstone 24 h vid 37°. Inaktiveringen av
penicilli-nerna genom enzymet penicillinas beror även på bildning
av penicilloat.
Penillinsyror och penillaminer
I sur lösning inaktiveras penicillinerna under bildning
av penillinsyror, som är isomera med motsvarande
peniciUiner. Under inverkan av merkuriklorid dekarboxyleras
de under bildning av penillaminer. Dessa aminer, som är
stabila mot både syror och alkali, innehåller en fri
mer-kaptogrupp men icke a-aminogrupper. Genom
elektro-metrisk titrering kan nian påvisa förekomsten av en
kar-boxylgrupp, en basisk grupp och en merkaptogrupp. Det
kunde slutligen visas att penillaminerna var imidazoler
med följande struktur
CHa
CH
C CH■COOH
I
SH N
/ \
CH C —R
II II
CH—N
Penillinsyrorna, som icke innehåller någon fri
merkaptogrupp, borde då vara imidazoliner med strukturen
CHa
CHa
> C — CH COOH
1 I
S N
CH C- R
I II
HOOC-CH-N
Råda dessa strukturer har bevisats genom syntes.
Penicillinmolekylens strukturformel
Vid uppställning av en strukturformel för
penicillinmolekylen måste hänsyn tas till följande fakta: penicillinerna
är uppbyggda av penicillamin, penilloaldehyder och
koldioxid under avskiljande av två mol vatten; de båda
kväve-atomerna i penicillinmolekylen är icke basiska;
penicillinerna isomeriseras under milda betingelser till
imidazoliner.
Under antagande, att penicilloinsyrorna bildas från
penicillinerna genom direkt hydrolys utan intramolekylär
om-lagring, ansågs följande strukturformler för penicillinerna
som de mest sannolika av alla tänkbara alternativ
R
Förekomsten av den reaktiva oxazolonringen i formel (3)
förklarade flera av penicillinernas karakteristiska
reaktioner, men iminogruppen i tiazolidinringen borde visa
basiska egenskaper. /?-Laktamstrukturen (4) innehåller ingen
basisk kväveatom, men den ansågs från början endast ha
rent teoretiskt intresse; ur klassisk-organisk synpunkt
betraktades en dylik struktur som skäligen suspekt. Så
småningom påvisades emellertid fler och fler egenskaper hos
penicillinerna, som knappast kunde förklaras genom
förekomsten av en oxazolonring, medan däremot den
ursprungligen misstrodda /S-laktamringen gjorde penicillinernas
reaktioner och omlagringar förståeliga. Att
/8-laktamstruk-turen verkligen är riktig visades på två sätt: genom syntes
av modellsubstanser, innehållande de båda omstridda
ring-systemen, och genom ytterligare nedbrytningsförsök med
olika penicilliner.
Det förtjänar omnämnas, att ytterligare två tänkbara
strukturer diskuterades allvarligt, nämligen
CHa
COOH
CH,
CHs
Nc —CH - COOH
X I I
S N
\/\
CH C • OH
CH-
NH
CH O
I
N = C
R
Ingen av dessa kan emellertid förklara frånvaron av
basiska egenskaper hos penicillinerna. Deras infrarödspektra
överensstämmer heller inte med de naturliga penicillinernas.
Bevis för ß-Iaktamstrukturens riktiijhet
Ett stort antal oxazoloner samt tiazolidiner med fria
och acylerade iminogrupper framställdes. Alla tiazolidiner
med fria iminogrupper hade utpräglat basiska egenskaper,
reagerade momentant med jod, oxiderades av permanganat
till sulfonsyror och förgiftade hydreringskatalysatorer.
Tiazolidiner med en acylerad iminogrupp, dvs. föreningar
analoga med /S-laktamstrukluren, gav emellertid samma
reaktioner som de naturliga penicillinerna: de var icke basiska,
reagerade icke med jod, bildade sulfoner vid
permanganat-oxidation och reducerades lätt katalytiskt. Vidare var
oxa-zolonerna mycket mer instabila i vattenlösning än de
naturliga penicillinerna; de senare reagerade icke med
1’lytande ammoniak medan oxazolonerna reagerade under
bildning av syraamider. De utförda modellförsöken visade
således, alt oxazolonstrukturen var ytterligt osannolik;
några positiva bevis för /i-laktamstrukturens riktighet
framkom emellertid icke vid dessa försök.
Av de talrika nedbrytningsreaktioner, som undersöktes
skall här endast en behandlas. Det var känt att oxazoloner
reagerar med rodanväte under bildning av
l-acyl-2-tio-hydantoiner. Exempelvis ger 2-metyl-4-fenyloxazolon och
ammoniumrodanid l-bensoyl-2-tio-5-metylhydantoin
C6H6
CH— CO
CHa-CH —CO
; O
> nh
CeHs-CO-N-
-CS
CH,
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
