Full resolution (JPEG) - On this page / på denna sida - H. 28. 12 augusti 1950 - Teorin om antimetaboliter, av SHl
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
Below is the raw OCR text
from the above scanned image.
Do you see an error? Proofread the page now!
Här nedan syns maskintolkade texten från faksimilbilden ovan.
Ser du något fel? Korrekturläs sidan nu!
This page has never been proofread. / Denna sida har aldrig korrekturlästs.
.5 augusti 1950
83
Teorin om aiitimetaboliter
Oberoende av varandra har man studerat
mikroorganismers näringsupptagning och ämnesomsättning (metabolism)
inom enzymologi, farmakologi och kemoterapi. Resultaten
har visat sig stå i intimt samband, och de har därför lett
till uppställande av en allmän teori. En av
utgångspunkterna var sökandet efter en förklaring till sulfapreparatens
verkan. Denna ledde till upptäckten av den nu välbekanta
relationen mellan paraaminobensoesyra och
sulfanilami-derna och stimulerade till energisk forskning, som gav till
resultat, att detta förhållande icke alls är enastående.
Samma princip har nämligen kunnat tillämpas på många
andra iakttagelser, och man har därmed nått fram till en
allmän teori, som kan kallas antimetabolitteorin eller läran
om metabolitantagonistema.
Definitioner
Med en metabolit menas i detta sammanhang varje ämne,
som är nödvändigt för de kemiska processer, vid vilka
levande celler uppbyggs och hålls vid liv; det kan
syntetiseras av cellerna själva eller upptas från omgivningen.
Antagonister eller inhibitorer är ämnen, som blockerar
eller hindrar en metabolits normala bildning eller
funktion. Ehuru flera typer av antagonister iakttagits, är de,
vilkas strukturer är nära lika metaboliternas, utan tvivel
intressantast, och därför skall blott denna typ av
antagonism diskuteras. Den är känd sedan rätt länge inom
enzymologin.
Ett nästan klassiskt exempel är blockering eller
inhi-bition av bernstensyradehydrogenas med malonsyra,
HOOCCHXOOH. Denna anses konkurrera med sin
homo-log bernstensyra, H00C(CH2)BC00H, om enzymytans
aktiva grupper, vilka tros orienterade så, att de är särskilt
lämpade för att binda bernstensyra (se Tekn. T. 1949
s. 107). Trots detta kan de även adsorbera mycket
snarlika molekyler. När både metabolit och antagonist finns
närvarande, uppstår en mer eller mindre fullständig
blockering av ett enzym E. Hur långt den går beror på
förhållandet mellan metabolitens S och inhibitorns I
koncentrationer. Detta kallas konkurrensprincipen. Både S och I
bildar reversibel komplex med enzymet:
E + ES-, E + I El
Under det ES ger slutprodukten P:
ES P + E,
kan emellertid El icke sönderfalla på analogt sätt; enzymet
kan då icke återbildas utan blockeras. Enligt massverkans
lag gäller
K =
[/] [ES]
eller K =
[I]
[s] [fi/] ....... [s]
vid 50 % inhibition, eftersom [ES] .= [El] i detta fall.
Konstanten K, som kallas inhibitionsindex, beror alltså av
förhållandet mellan metabolitens och antagonistens
koncentrationer och icke av deras absoluta värden.
Sulfapreparat
Ett antal fall av antagonism har undersökts av
farma-kologer. Dessa fann, att ämnen, som blockerar vissa
effekter av acetylcholin och epinefrin, tycks verka enligt
konkurrensprincipen. Den strukturella likheten mellan
me-taboliter och deras antagonister ledde 1937 till tanken,
att ämnen oftast kan väntas bli antagoniserade av för-
eningar med likartad konfiguration. Förutsättningar fanns
alltså för en dramatisk demonstration av antimetabolism,
nämligen förhållandet mellan sulfapreparaten och
p-ami-nobesoesyra, som avslöjades 1940 och oemotståndligt drog
uppmärksamheten till dessa intressanta problem.
Den stora strukturella likheten mellan metabolit och
antagonist i detta fall framgår av fig. 1. Reversion,
förhindrande av sulfanilamidens antibakteriella verkan, med
p-aminobensoesyra innebär samma tvp av konkurrerande
inhibition, som tidigare iakttagits för enzymantagonister.
För en viss inhibition gäller ett mer eller mindre konstant
förhållande mellan metabolitens och antagonistens
koncentrationer inom ett stort område. När sulfakoncentrationen
ökas, måste man öka mängden p-aminobensoesyra i
samma proportion för att bibehålla mikroorganismens
tillväxthastighet t.ex. vid hälften av maximum.
Sedan de första rönen gjorts på detta område, har ett
antal mycket intressanta förhållanden uppdagats. Man har
sålunda upptäckt ett ämne, folinsyra (eng. "folie acid"),
som torde räknas till B-vitaminerna och som har stor
betydelse för cellers tillväxt och ämnesomsättning. Dess
strukturformel har bestämts, och det har härvid visat sig,
att en p-aminosyrarest ingår i den (fig. 2). Detta
förhållande ansågs visa, att sulfanilamidernas antibakteriella
verkan kunde bero på att de hindrar utnyttjande av
p-aminobensoesyra vid syntes av folinsyra. Denna tanke
bekräftas av förhållandet, att en del organismer, som icke
själva kan syntetisera folinsyra och därför måste lita på
tillförsel utifrån av färdig produkt, är okänsliga för
sulfapreparat. Man kan ju knappast hindra organismer att
göra något, som de i alla fall är oförmögna att utföra.
Vidare kan man för en begränsad grupp mikroorganismer
häva sulfapreparatens verkan genom att tillföra den minsta
mängd folinsyra, som är nödvändig för tillväxten, varför
något konstant index ej kan väntas. Om man tillför den
förhindrade reaktionens slutprodukt, betyder dess
blockering givetvis intet för mikroorganismens tillväxt. Samma
resultat har emellertid icke erhållits för de flesta
mikroorganismer, en komplikation, som skall diskuteras senare.
Andra stöd för antimetabolitteorin
En del organismer har visat sig utföra biosyntes och
utnyttjande av tryptofan, en av de nödvändiga
aminosyrorna, enligt fig. 3. Vid varje steg verkar motsvarande
metylderivat som antagonist och hindrar organismens tillväxt.
Detta markeras med de lodräta strecken i figuren;
4-metylantranilsyra blockerar sålunda antranilsyrans utnytt-
Fiy. 1. Atomavstånd ocli strukturlikheter hos a
p-aminobensoesyra och b sulfanilamid.
Referat av uppsats av R O Roblin Jr i Chem Engng News 5 dec.
1949.
p-aminobensoesyragrupp
Fig. 2. Folinsyras strukturformel.
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
