Full resolution (JPEG) - On this page / på denna sida - H. 37. 14 oktober 1950 - Kloromycetin — ett nytt högaktivt antibiotikum, av Richard Dahlbom
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
Below is the raw OCR text
from the above scanned image.
Do you see an error? Proofread the page now!
Här nedan syns maskintolkade texten från faksimilbilden ovan.
Ser du något fel? Korrekturläs sidan nu!
This page has never been proofread. / Denna sida har aldrig korrekturlästs.
lft- oktober 1950
921
Kloromycetin —
ett nytt högaktivt antibiotikum
Civilingenjör Richard Dahlbom, Södertälje
615.36
Upptäckten av penicillin blev upptakten till en intensiv
antibiotisk forskning, som redan efter några få år tillfört
den nya läkemedelsgruppen åtskilliga värdefulla
medlemmar. Hundratusentals mikroorganismer har härvid blivit
föremål för systematiska undersökningar. Vid en dylik brett
upplagd undersökning, som igångsattes vid Parke, Davis
& Co., USA, isolerades från 6 000 jordprov över 20 000
mikroorganismer. Endast ett fåtal av dessa visade någon
antibiotisk aktivitet, men i ett jordprov från Venezuela
fann Burkholder vid Yaleuniversitetet, som samarbetade
med Parke, Davis & Co., år 1947 en hitintills okänd
strepto-mycesart, som bildade ett ämne med hög antibiotisk
verkan1. Denna var av sådan art, att det nya objektet
bearbetades med stor intensitet, och man lyckades på kort
tid isolera den verksamma substansen, bestämma
konstitutionen och genomföra syntesen. Det senare var ej minst
uppseendeväckande, då de syntetiska framgångarna med
antibiotika tidigare varit skäligen små. Det nya ämnet
erhöll på grund av att det innehöll klor, namnet
kloromyce-tin; detta namn är numera skyddat varumärke; det
officiella namnet i USA är kloramfenicol.
Den nya streptomycesstammen erhöll namnet
Strepto-mijces venezuelae. Denna stam fanns emellertid på
närmare håll. Det blev nämligen sedermera bekant, att den
också hade påträffats av en forskargrupp vid University
of Illinois, som fann den i närheten av universitetet2. Dessa
forskare lyckades även isolera den aktiva substansen men
fortsatte ej arbetet, då de fick kännedom om att samma
problem bearbetades med större resurser på annat håll.
Farmakologiska och kliniska prövningar gav vid handen,
att kloromycetin utgjorde ett synnerligen värdefullt
komplement till penicillin och streptomycin3 4. Ämnet är stabilt
och kan intas genom munnen. Giftverkan är låg. Mot
grampositiva bakterier har det lägre aktivitet än penicillin. Det
har emellertid hög effekt mot gramnegativa bakterier, av
vilka endast ett fåtal påverkas av penicillin. Kloromycetin
har dessutom effekt vid rickettsiasjukdomar, bl.a. en del
tyfusarter, samt av allt att döma även vid en del
virussjukdomar. Då de kliniska erfarenheterna givetvis ännu ej är
särskilt stora, kommer ämnets indikationsområden
säkerligen att ytterligare utvidgas.
Konstitution
Kloromycetinet isolerades6 från den filtrerade
odlingsvätskan genom extraktion med etylacetat vid pil 9,0.
Extraktet befriades från basiska och sura beståndsdelar
genom tvättning med utspädd svavelsyra och
bikarbonatlösning. Efter koncentrering av etylacetatlösningen
avskildes den aktiva substansen i kristallin form. Den
renades därefter ytterligare genom omkristallisation ur
etylenklorid.
Det nya ämnet visade sig vara en stabil förening med
skarp smältpunkt (150,1°C), lösligt i många organiska
lösningsmedel men svårlösligt i vatten. Det visade optisk
aktivitet med [^]^d + 10° i etanol och — 25,5° i
etylacetat. Molekylvikten bestämdes till ca 310 genom
kamfer-smälta. Elementaranalysen pekade på den empiriska
formeln CnH^CLNoOs.
Ämnet hade ett mycket karakteristiskt
absorptionsspektrum med ett maximum vid 278 m/*. I Parke, Davis & Co:s
laboratorier fanns två specialister, som i flera år hade
studerat sambandet mellan ultraviolett absorption och
kemisk konstitution. Dessa tog nu itu med kloromycetinets
spektrum och kom till den slutsatsen, att ämnet var ett
derivat av nitrobensol, substituerat i p-ställning till
nitro-gruppen, och att kloratomerna ej fanns i bensolringen.
Denna tolkning mottogs med stor skepsis, då man aldrig
tidigare i något sammanhang hade påträffat en nitrogrupp
i biologiskt material. Den kemiska undersökningen8
bekräftade emellertid, att de slutsatser, som hade dragits ur
absorptionsspektrum, var riktiga.
Vid Van Slyke-bestämning visade det sig, att
kloromycetin ej innehöll någon primär aminogrupp. Efter försiktig
alkalisk hydrolys kunde en dylik grupp emellertid
påvisas i hydrolysprodukten. Vid reduktion av kloromycetin
med tenn och saltsyra med åtföljande diazotering och
koppling med ,/?-naftol erhölls ett orangerött färgämne.
Behandling av kloromycetin med ättiksyreanhydrid gav ett
diacetylderivat. Genom Kunz’ hydrolys kunde det visas,
att bägge acetylgrupperna var bundna vid syre. Vid
katalytisk reduktion förbrukade kloromycetin 5 mol vätgas,
om palladiumoxid användes som katalysator. Med Adams’
platinaoxidkatalysator upptogs 8 mol. Hydrolys av
kloromycetin med syra eller alkali gav en syra samt en optiskt
aktiv bas. Syran kunde med hjälp av sitt
S-bensyltiouro-niumsalt identifieras som diklorättiksyra. Detta var ett
synnerligen sensationellt fynd, då denna syra i likhet med
den ovannämnda nitrogruppen aldrig tidigare hade
påträffats i naturprodukter.
Kloromycetinet påverkades ej av perjodsyra under de
vanliga betingelserna för bestämning av vicinala
hydroxyl-grupper. Den optiskt aktiva basen, som erhölls vid
hydrolys, förbrukade däremot villigt två ekvivalenter av
reagenset. Vid undersökning av oxidationsprodukterna fann
man, att en mol bas gav en mol av vardera
p-nitrobens-aldehyd, ammoniak och formaldehyd. Dessutom
konstaterades myrsyra.
På grundval av dessa experimentella data kunde nu
följande formel för kloromycetin uppställas
02\ —
/ V
\_/
NH - CO • CHC1,
I
CHOH — CH — CH2OH
Med hänsyn till konstitutionen kan kloromycetin anses
tillhöra efedra-gruppens alkaloiden Ämnet har liksom dessa
två asymetriska kolatomer och kan således förekomma i
fyra optiskt aktiva former. De stereokemiska
sammanhangen inom efedra-gruppen har utretts av Freudenberg
på 1930-talet. På grund av den vid hydrolys av
kloromycetinet bildade basens stabilitet vid acylering och
hydrolys var det sannolikt, att den tillhörde den optiskt mera
stabila pseudoefedrin-serien. Rotationens storlek och
tecken hos kloromycetin, motsvarande bas och dennas salter
tydde starkt på, att kloromycetin var ett derivat av
/-nor-pseudoefedrin
H NH2
/ \
-c —c —CH3
OoN
OH H
/-nor-pseudoefedrin
H NH —COCHCh
/-\ 1 1
>—C —C —CH,OH
OH 11
kloromycetin
Om kloromycetin betraktas som ett glycerinderivat, blir dess
kemiska namn: d-(—)
threo-2-dikloracetamido-l-p-nitro-fenyl-l,3-propandiol.
Syntes
Då den sannolika konstitutionen på detta sätt klarlagts,
var det givetvis av största intresse att genom syntes få
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
