Full resolution (JPEG) - On this page / på denna sida - 1962, H. 10 - Syntetiska penicilliner och resistenta stafylokocker, av Sigge Hähnel
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
Below is the raw OCR text
from the above scanned image.
Do you see an error? Proofread the page now!
Här nedan syns maskintolkade texten från faksimilbilden ovan.
Ser du något fel? Korrekturläs sidan nu!
This page has never been proofread. / Denna sida har aldrig korrekturlästs.
(C6H513CNHCN — CH C(CH3)2 Fig. 4.
Trifenyl-| | | metylpenicillon-
HOCO NH— CHCOOCH3 syra.
Halvsyntetiska penicilliner
Inte ett enda av de hundratals penicilliner, som
erhållits genom odling av Penicillium
chryso-genum, har visat sig tillräckligt resistent mot
penicillinas. Det tycks alltså vara omöjligt att
på denna väg erhålla ett vapen mot de
resistenta stafylokockerna.
Under de senaste åren har emellertid nya
vägar öppnats genom att penicillinmolekylens
kärna 6-aminopenicillansyra (fig. 3) blivit
tillgänglig i så stor mängd att den kan utnyttjas
som utgångsmaterial för nya penicilliner som
inte kan erhållas genom biosyntes; denna är
ju begränsad till monosubstituerade ättiksyror
som utgångsmaterial för sidkedjan.
År 1950 uppgav japanerna Sakaguchi &
Mu-rao att penicillinkärnan kan erhållas av
ben-sylpenicillin genom inverkan av amidas som
alstras av en form av P. chrysogenum, och 1953
uppgav japanen K Kato att
6-aminopenicillan-syra sannolikt bildas, om mögelsvampen odlas
i ett medium utan råmaterial för sidkedjan.
Dessa iakttagelser kunde dock inte bekräftas
av andra forskare, utan det första säkra
belägget för 6-aminopenicillansyrans existens erhölls
först genom J C Sheehans beskrivning (1958)
av dess totalsyntes.
Redan tidigare hade Sheehan vid MIT
utarbetat metoder vilka i princip möjliggjorde
syntesen (Tekn. T. 1953 s. 969).
Penicillinmolekylen är inte särskilt stor och komplicerad, men
/Maktamringen (B i fig. 1) kan väntas vara
synnerligen instabil, och man kände inte
heller något sådant fyrringssystem förrän
penicillins struktur utretts. Dess framställning
visade sig också bjuda på det mest svårlösta
problemet vid penicillinsyntesen.
Det vållar inga större svårigheter att
syntetisera penicillonsyror (fig. 2), men alla försök
att sluta /Maktamringen misslyckades på grund
av den lätthet varmed en oxazolonring kan
bildas mellan karboxylgruppen vid kol 3 (fig. 3)
och amidgruppen vid kol 6. Samtidigt sprängs
tiazolidinringen (.4 i fig. 1). Man löste
emellertid problemet genom att införa sidkedjor
som inte gav oxazolon och använda ett nytt
ringslutningsreagens, dicyklohexylkarbodiimid.
Slutligen erhölls 6-aminopenicillansyran ur
ett trifenylmetylderivat (fig. 4). Sedan
ß-lak-tamringen slutits förtvålades estern med alkali
och avspjälkades trifenylmetylgruppen genom
hydrolys med syra under milda betingelser.
Denna totalsyntes var visserligen en vacker
framgång, men den måste utföras i flera steg
vid vilka utbytet av önskad produkt blir lågt.
Metoden kan därför inte utnyttjas för
framställning av 6-aminopenicillansyra i större mängd.
Lättillgänglig blev penicillinkärnan därför
först 1959 när en av F R Batchelor ledd
forskargrupp vid Beecham Research Laboratories
i England hade upptäckt att den kan isoleras
i kristallin form ur mäsk i vilken Penicillium
chrysogenum odlats i frånvaro av råmaterial
för sidkedjan (Tekn. T. 1959 s. 887). Härmed
hade Katos förmodan bekräftats. Senare (1960)
fann samma brittiska forskare att penicilliners
sidkedja kan avspjälkas genom hydrolys i
närvaro av amidaser, dock icke från P.
chrysogenum som Sakaguchi & Murao uppgivit.
Amidaser, som ger 6-aminopenicillansyra
genom avspjälkning av ett penicillins sidkedja,
produceras av många mikroorganismer.
Åtminstone två typer av amidaser har upptäckts.
Den ena typen, som förekommer hos vissa
mögel- och strålsvampar, hydrolyserar penicillin
V, hydro-F och K (tabell 1) snabbare än
penicillin G. Den andra typen som produceras av
bakterier tillhörande släktena Escherichia och
Alcaligenes hydrolyserar penicillin G snabbare
än penicillin Y. Yid enzymatisk hydrolys av
penicilliner blir utbytet av
aminopenicillansy-ra mycket gott varför denna metod är bättre
än jäsning utan råmaterial för sidkedjan.
Batchelor-gruppen har isolerat lämpliga
ami-dastillverkande bakterier för spjälkning av
penicillin G. För att hålla enzymproduktionen
under kontroll hindrar man bakteriernas
tillväxt medan penicillinet tillförs. En
bakteriekultur kan producera 5—6 satser
aminopeni-cillansyra utan nämnvärd minskning av
ami-dasaktiviteten.
Aminopenicillansyran har mycket svag
anti-biotisk effekt, men den kan lätt ges en sidkedja
t.ex. genom reaktion med en syraklorid. På
detta sätt kan man erhålla ett stort antal nya
penicilliner vilka kan anses vara halvsyntetiska,
eftersom aminopenicillansyran erhålls genom
jäsning. Vid syntes av nya penicilliner har
Beecham-gruppen samarbetat med en
amerikansk grupp vid Bristol Laboratories i
Syracuse, N.Y., en av E B Chain ledd grupp vid
International Besearch Center for Chemical
Microbiology i Rom och med AB Astra.
Man har redan framställt flera tusen
penicilliner, av vilka fyra hittills har fått medicinsk
användning, nämligen a-fenoxietylpenicillin
(feneticillin), a-fenoxipropylpenicillin,
2,6-di-metoxifenylpenicillin (meticillin) och
a-ami-nobensylpenicillin (ampicillin), tabell 1.
Feneticillin, handelsnamn Syncillin och
Maxi-pen (USA), Broxil (Storbritannien) och
Alfa-cillin, Synerpenin (Sverige) är resistent mot
syror liksom penicillin V men resorberas
lättare än detta, varigenom dess koncentration i
blodet blir större, vid intagning genom
munnen, lika stor som vid injektion av
bensylpeni-cillin. Dess resistens mot penicillinas är
emellertid inte mycket större än bensylpenicillins.
Sidkedjan i a-fenoxietylpenicillin erhålls ur
a-fenoxipropionsyra C0H5OCH(CH3) COOH.
Denna är en disubstituerad ättiksyra som
mögelsvampen inte kan använda som
utgångsmaterial vid tillverkningen av penicillin. Den har
vidare en asymmetrisk kolatom som återfinns
i a-fenoxietylpenicillinet. Detta finns därför i
två optiska isomerer vilka har något olika anti-
TEKNISK TIDSKRIFT 1962 H. 9 j[f}3
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
