Justinus II som hans efterträdare, de duglige krigarna Tiberius II (d. 582) och dennes måg Maurikios (lat. Mauritius; 582--602), hade för mycket att göra med försvaret mot perserna och bevarandet af Donaugränsen för att kunna försvara Italien, där kejsaren inom kort egde endast spridda besittningar: exarkatet i Ravenna (Romagna), Pentapolis (kusten från Rimini till Ancona), Rom med område, större delen af södra Italien och öarna, Istrien och Venezia samt (till 640) Genua med område. Snålhet och sträng disciplin föranledde Maurikios' fall, och armén utropade den oduglige centurionen Fokas (602--610) till kejsare. Undet det att Fokas genom grymhet sökte hålla sig kvar vid makten och medelst tribut köpte fred af avarerna, fingo langobarderna utbreda sitt välde i mellersta och södra Italien och perserna eröfra en del af Mindre Asien. Ståthållaren i Afrika, Herakleios, förband sig ändtligen med de missnöjde i Konstantinopel, utropade sin son Herakleios (610--641) till kejsare och sände honom med en flotta till hufvudstaden, där de sammansvurne strypte Fokas och öppnade portarna. Rikets olyckor fortforo trots tronskiftet. Perserna eröfrade Syrien och Palestina, Egypten och nästan hela Mindre Asien samt -- "till kristenhetens skam" -- togo det heliga korset i Jerusalem; avarerna plundrade ända till Konstantinopels förstäder. Besittningarna i Spanien gingo förlorade; och omkr. 620 började en slutlig slavisering af Balkanhalfön, då kroater och serber för alltid slogo sig ned i de nordvästra delarna. Herakleios var t. o. m. betänkt på att förlägga regeringens säte till Kartago. Dock beslöt han ändtligen, efter omfattande förberedelser, stödd på en uppflammande religiös hänförelse, att uppta kampen, man skulle kunna säga korståget mot perserna från 622 till 627 (slaget vid Ninive) och tvang perserkonungen Kosru (se d. o.) till en fred, som återgaf Öst-Rom allt, hvad det förlorat sedan 604. Äfven Korset återlämnades; för att fira denna triumf hölls i kejsarens närvaro en stor kyrkofest (14 sept. 629), af hvilken minnet äfven i vår almanack ända till 1901 kvarlefde genom namnet korsmässa (se Korsets upphöjelsefest). Men Spanien förlorades till västgoterna och delar af Balkanhalfön till serber och kroater. De följande åren använde Herakleios till att återupprätta här, finanser och förvaltning och till fåfänga försök att ånyo sammansmälta de återvunna riksdelarna med riket och att ena detta i religiöst hänseende. De religiösa förföljelserna från Justinus I hade framkallat djupa motsatser mellan de olika folken inom Ö. Under det att nestorianerna funnit skydd och organiserat sig under de persiske sasanidernas spira, hade monofysitismen vunnit stort insteg i Egypten och Syrien och förbundit sig med en aldrig utplånad, under skilsmässan stärkt nationell opposition mot grekerna, särskildt hos de semitiska folklagren. Herakleios sökte finna en förmedlande formel mellan ortodoxien och monofysitismen och proklamerade 630 läran, att hos Kristus finnas två naturer, ehuru blott en vilja ("monoteletismen"), men, bekämpad af patriarken i Jerusalem, Sofronios, åstadkom han därmed blott nya strider och en ny sekt. Han fick upplefva islams begynnande segertåg. 635--640 (slagen vid Kodesia och Nekavent) störtade araberna Roms gamla arffiende, Nypersiska riket, och samtidigt föllo i deras händer Palestina och Syrien intill Taurus. 639 började de Egyptens eröfring, som fullbordades strax efter Herakleios' död genom intagandet af Alexandria 641. Krigshjälten Herakleios följdes af en rad obetydliga härskare: sönerna Konstantin III (d. 641) och Herakleonas, son till Herakleios' andra hustru, den intriganta Martina (störtad s. å.); Konstantins son Konstans II, en sträng och krigisk härskare, ifrig monoteleit (mördad 668); hans son Konstantin IV Pogomatos (d. 685), under hvilken monoteletismen fördömdes på kyrkomötet i Konstantinopel 681; dennes son Justinianus II Rhinotmetos ("med bortskuren näsa", så kallad, emedan hans näsa afskars vid revolutionen 695), en grym tyrann, störtad 695 af fältherren Leontios, i sin ordning störtad 697 genom ett militäruppror, som förde den duglige generalen Tiberius III till makten. Med bulgarisk hjälp återtog Justinianus II tronen 705 och rasade likt ett vilddjur, till dess armén för alltid störtade Herakleios' ätt, 711. Så följde Filippikos till 713, hvarpå senaten med folkets samtycke upphöjde en aktad minister, Anastasius II (713--716), hvilken måste nedlägga kronan för ett uppror, ledt af generalskattmästaren Theodosius III. Armén i Asien erkände icke Theodosius, utan utropade till kejsare den skicklige fältherren Leo Isauriern, hvilken marscherade mot Konstantinopel och gjorde slut på Theodosius' välde 717. Under denna inre anarki fortgingo de yttre förlusterna. Donaugränsen kunde ej längre försvaras mot slaver och bulgarer: 679 afträddes formligen Mesien (landskapet s. om Donau), och grunden lades till det mäktiga äldre bulgariska riket. Det blomstrande Kartagos fall och förstöring 698 gjorde slut på latinsk kultur och bysantinskt välde i norra Afrika; de arabiske krigarna härjade Kreta och öfriga grekiska öar och hotade Konstantinopel första gången 668--669, andra gången under den långvariga belägringen 672--678. Den tidigare muhammedanska eröfringens anlopp kulminerade ändtligen i det stora angreppet mot Konstantinopel 717--718, hvilket, med tillhjälp af "grekiska elden", afvärjdes af Leo Isauriern. Belägringen lär ha kostat araberna 2,600 krigsskepp och 140,000 man och bör jämföras med det nederlag (vid Poitiers, 732), som några år därefter hejdade muslims anlopp mot västra Europa. Det var emellertid slut på restaurationsförsök i Justinianus' anda, och riket hade ungefär fått sin geografiska begränsning för framtiden. Det omfattade vid periodens slut Balkanhalfön s. om Balkan, Mindre Asien, öarna och de spridda besittningarna uti Italien. Samtidigt med den slutgiltiga ombildningen af rikets yttre gestaltning pågick äfven dess inre förvandling till rent "bysantinsk" stat. Redan från kejsar Maurikios användes grekiskan i st. f. latinet som officiellt språk i lagar, förordningar och öfriga statsakter. Under Herakleios började inskrifter på medaljer och mynt affattas på grekiska (på mynt funnos dock tidigare exempel). Grekiska blef kommandospråk i armén, och under det följande århundradet fortgick en ombildning af latinska titlar till grekiska: