Full resolution (JPEG) - On this page / på denna sida - H. 28. 12 augusti 1950 - Teorin om antimetaboliter, av SHl
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
Below is the raw OCR text
from the above scanned image.
Do you see an error? Proofread the page now!
Här nedan syns maskintolkade texten från faksimilbilden ovan.
Ser du något fel? Korrekturläs sidan nu!
This page has never been proofread. / Denna sida har aldrig korrekturlästs.
.5 augusti 1950
685
I ett fåtal fall har vissa ämnen blott ibland visat
antibakteriell verkan, som tycks bero på konkurrerande
inhibition av en specifik metabolit, under det deras verkan
vanligen ej hävs av samma metabolit. Detta inträffar
för vissa ringsubstituerade sulfanilamider, t.ex.
3,5-dibrom-derivat. Med Gramnegativa bakterier (Tekn. T. 1949 s. 374)
upphävs deras verkan fullständigt av p-aminobensoesyra,
men denna metabolit påverkar icke samma antagonist för
Grampositiva organismer. Tydligen är mekanismen för
antimetabolismen olika för dessa typer av bakterier, då
raser, som är okänsliga för sulfanilamider, dock påverkas
av dibromanilidderivat. Ytterligare bevis ges av
förhållandet, att avlägsnandet av sulfanilamidens p-aminogrupp,
som medför upphävande av dess antibakteriella effekt för
andra sulfapreparat, icke inverkar i detta fall. Tydligen
har sulfonamidderivat av dibromanilin en antibakteriell
effekt på vissa organismer, som icke sammanhänger med
hittills kända metaboliter.
Kriterier på specifik antagonism
Antibakteriell verkan kan för många antagonister blott
visas i enkla medier med exakt känd sammansättning.
Dessa betingelser är ofta icke optimala för
mikroorganismernas tillväxt, och tillsats av någon viktig metabolit,
som är en begränsande faktor, kan därför ge en ökning
av tillväxten, utan att detta behöver betyda en reversion.
Såvida man icke är mycket försiktig vid bedömandet av
experimenten, kan man tydligen komma till fullständigt
felaktiga resultat. Det torde därför inses, att man måste
ta hänsyn till ett stort antal faktorer vid försök att påvisa
specifik antagonism. Icke ens iakttagelsen, att ett ämne
verkar som specifik antagonist i ett visst biologiskt system,
kan anses bevisa, att det har samma verkan i ett annat
system vid frånvaro av ett påvisat upphävande ämne.
Varken strukturlikhet eller framkallande av symptom på en
specifik brist kan ersätta revisionsprovet.
Då en allmän tillväxtökning av mikroorganismer ofta
uppnås i syntetiska medier genom tillsats av olika metaboliter
inom trånga koncentrationsgränser, måste man kunna
påvisa specifik reversion inom vida områden, ty
konkurrerande antagonism karakteriseras naturligtvis av en
konstant relation mellan metabolit och antagonist. Det är
dock viktigt att utom detta förhållande om möjligt
konstatera, huruvida en annan metabolit, som bildas vid nästa
steg i reaktionsföljden, för rimliga
antagonistkoncentrationer ger en icke-konkurrerande reversion vid minimal
effektiv koncentration. Ehuru reversion inom ett litet
koncentrationsområde i vissa fall kan godtas som bevis, måste
stor försiktighet vid tydning av de empiriska resultaten
iakttas i sådana fall. Misslyckas påvisandet av reversion
helt och hållet med en viss metabolit, utesluter detta
möjligheten att betrakta ifrågavarande ämne som
konkurrerande antagonist för denna metabolit i det undersökta
biologiska systemet.
Ehuru reversion skall betraktas som ett nödvändigt
kriterium på specifik antagonism, innebär den icke, att det
upphävande ämnet måste vara en metabolit. Det är t.ex.
sedan länge känt, att vissa färgämnen av andra hindras i
sin terapeutiska verkan vid trypanosominfektioner hos
experimentdjur. Liknande resultat har beskrivits för
arsenikföreningar och andra ämnen. I några fall existerar nära
strukturell likhet mellan det terapeutiska ämnet och det
hindrande. Analoga resultat har erhållits in vitro, och man
har framhållit, att sådana effekter icke innebär, att de
hindrande ämnena skall betraktas som metaboliter. Vidare
kan en känd metabolit under vissa förhållanden upphäva
en antagonism utan att spela sin vanliga roll som
metabolit. Sålunda upphäver p-aminobensoesyra och
nikotin-amid några arsenikpreparats verkan på trypanosomer utan
att alls fungera som metaboliter. Det är dock vanligen
möjligt att utesluta sådana fall utan större svårighet.
De nämnda komplicerande faktorerna är lika viktiga, när
antimetaboliter används som redskap vid studium av
ämnesomsättningsmekanismen. Det bevis, som kan ernås
på detta sätt, tycks kanske övertygande, men det måste
ofta snarare anses antydande än definitivt. Liksom alla
andra användbara hypoteser har antimetabolitteorin sin
bestämda begränsning, och denna måste inses, för att
teorin icke skall förlora sin användbarhet.
Tillämpning inom kemoterapi
och vid studium av metabolism
Då antimetabolitteorin uppställdes i samband med
sulfapreparatens utnyttjande, är det troligt, att för stora
förväntningar ställdes på dess allmänna tillämpning inom
kemoterapin. I själva verket finns ett stort antal faktorer,
som begränsar dess praktiska användbarhet. Sådana
problem som antagonisternas giftighet och bakteriers
okänslighet, när de ej nödvändigt behöver tillverka den
blockerade metaboliten själva, är välkända. Det finns även en
annan fundamental svårighet, som troligen allvarligt
begränsar många antagonisters effekt i praktiken. När en
sådan påverkar syntesen av en metabolit, upphävs
nämligen dess verkan av en minimal mängd av syntesens
slutprodukt. Då celler i många fall tycks utföra samma
ämnesomsättningsprocesser, är det mer än sannolikt, att
de nödvändiga små mängderna av slutprodukten finns i
värdcellerna. Därför är det föga sannolikt, att en
antagonist, som blockerar utnyttjandet av en viss metabolit
vid syntes av en annan, har någon effekt på bakterier
eller andra parasiter i animala vävnader innehållande den
slutliga metaboliten. Om sulfapreparaten verkligen alltid
verkar som antagonister till p-aminobensoesyra vid syntes
av folinsyra, utgör de ett undantag från denna slutsats,
Folinsyra ger nämligen i de flesta fall ingen reversion
av sulfanilamidernas verkan på patogena organismer. Om
så icke vore fallet, skulle folinsyras närvaro i vävnaderna
sannolikt vara tillräckligt för att fullständigt häva
sulfapreparatens antibakteriella effekt. Oberoende av hur detta
speciella fall tyds, är det uppenbart, att undantag av denna
typ kan undanröja de nämnda svårigheterna för
kemoterapin.
Man känner flera ämnen, som kan användas vid
behandling av icke smittosamma sjukdomar, t.ex.
antihistamin-och antityroidföreningar, som tycks verka som specifika
antagonister, och andra kan väntas bli upptäckta i
framtiden. Flera tillämpningar vid behandling av infektioner
kan också komma, ehuru de troligen blir sällsynta på
grund av de många begränsande faktorerna. Varje tänkbar
antagonist till metaboliter, som parasiten men icke värden
behöver, borde ha stora utsikter att ge praktiska resultat.
Några antibiotika verkar kanske som antimetaboliter, men
i så fall måste deras verkan vara riktad mot ännu okända
metaboliter.
Man kan nu fråga, huruvida det är möjligt att på något
sätt utnyttja de erfarenheter, som hittills gjorts vid
utredandet av förhållandena vid antagonism, när man söker
efter nya kemoterapeutika. Det är utan vidare klart, att
man icke kan vänta resultat vid varje ändring av en känd
metabolit, ofta måste man möta fall av samma typ som
oxibiotin. Det finns emellertid förändringar av
nietaboli-ternas strukturer, som ehuru icke alltid effektiva, dock
har visat sig ge antagonister i ett stort antal fall. Utbyte
av en karboxylgrupp ger sålunda mycket ofta
antimetaboliter. Exempel härpå är införandet av sulfonamid- och
substituerade sulfonamidgrupper, ketoner, fosfor-,
arsenik-och sulfonsyragrupper i stället för en karboxylgrupp.
Likaså tycks ofta utbyte av en atom i en ring mot en annan
ge önskat resultat. Bildning av biandkristaller och därmed
sammanhörande fenomen användes först för att förutsäga,
om utbyte av ringmetylgrupper mot kloratomer kunde ge
antagonister. Många andra förändringar, såsom utbyte av
en alkylgrupp mot en annan, t.ex. etyl- mot metylgrupp,
och amino- mot hydroxylgrupp eller omvänt, kan nämnas,
men många negativa resultat har rapporterats i dylika fall.
Man kan därför aldrig med säkerhet vänta, att dessa
<< prev. page << föreg. sida << >> nästa sida >> next page >>
